有這么一種自身免疫性疾病，任何年齡均可發(fā)?。〒?jù)已有資料顯示患者多為中青年），隨著病情的發(fā)展患者會出現(xiàn)手指關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、變形等癥狀，病情反復(fù)且易致殘，最重要的一點是它的發(fā)病原因不明，目前沒有徹底根治的方法，這就是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。近年來，人們開始關(guān)注腸道細(xì)菌在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用，科家們發(fā)現(xiàn)了可能引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的原因，這意味著類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可能將被根治。
1普氏菌Prevotella copri增加類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感性
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特征是關(guān)節(jié)炎癥，并且關(guān)節(jié)炎動物模型已經(jīng)表明，腸道菌群能夠在已經(jīng)存在自身免疫的前提下觸發(fā)這種炎癥。2013年，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項發(fā)表在《eLife》雜志上的研究結(jié)果表明，我們身體中萬億微生物在調(diào)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，研究人員發(fā)現(xiàn)人體腸道細(xì)菌——普氏菌屬細(xì)菌Prevotella copri可能介導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。通過比較類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和健康者糞便樣本中的腸道細(xì)菌，研究人員發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎初診患者所攜帶的Prevotella copri數(shù)量比健康者或接受治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多；而許多被認(rèn)為對于維持腸道菌群平衡非常重要的其它細(xì)菌卻在減少，比如擬桿菌（Bacteroides）和cluster XIV Clostridia。普氏菌Prevotella copri能編碼一種超氧化物還原酶和一種磷酸腺苷磷酰硫酸還原酶，這兩種酶通過增加Prevotella copri對宿主產(chǎn)生的活性氧的抵抗力和通過產(chǎn)生氧化還原蛋白硫氧還蛋白，來促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)生，而硫氧還蛋白之前也被描述為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種致病因素。總之，Prevotella copri在促炎環(huán)境中很旺盛，并甚至增加了炎癥的自身優(yōu)勢，但還需要更多的工作以確定Prevotella copri是否有助于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。另一有趣的結(jié)果是，缺乏已知的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易感基因的患者，與攜帶這些易感基因的患者相比，Prevotella copri的相對豐度較高，這意味著在具有遺傳易感性的個體中，較少的Prevotella copri就可能足以引發(fā)疾病。
2類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的口腔和腸道菌群異常
2015年，北京協(xié)和醫(yī)院和華大基因等機構(gòu)的研究人員共同合作完成了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎口腔和腸道微生物元基因組研究，揭示口腔和腸道微生物菌群異常是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理生理和疾病控制的重要環(huán)節(jié)，并且為元基因組學(xué)輔助的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎個性化診療方案提供了基礎(chǔ)，該研究成果于發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。本研究中，研究人員收集了未經(jīng)抗風(fēng)濕藥治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的牙菌斑、唾液和糞便樣本，以健康人群（包括直系親屬和共同生活無血緣關(guān)系親屬）作為對照，分析了其微生物組成，并對抗風(fēng)濕藥治療前后患者的口腔和腸道微生物菌群的變化進(jìn)行了對比研究。研究發(fā)現(xiàn)某種嗜血桿菌在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中呈現(xiàn)相對缺失的狀態(tài)，并且其豐度與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫抗體的滴度成反比；而唾液乳桿菌在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的牙菌斑、唾液和糞便中均顯著富集，尤其是在病情高度活躍的患者中表現(xiàn)得尤為明顯。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的口腔與腸道菌群在氧化還原條件，鐵、硫、鋅和精氨酸的轉(zhuǎn)運和代謝，以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗原如瓜氨酸環(huán)化的分子擬態(tài)等方面均表現(xiàn)出明顯異常，提示這種菌群異常在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理生理機制中具有重要的作用，可能直接參與疾病發(fā)生。
3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中某些罕見細(xì)菌大量富集
2016年，來自美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究人員通過研究表示，腸道細(xì)菌還可以幫助我們預(yù)測個體對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感性?？窃凇禛enome Medicine》雜志上的研究報告中，研究者以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為研究組，以健康個體為對照，研究人員旨在尋找一種生物標(biāo)志物可以預(yù)測個體對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感性。研究人員指出，某些特定的罕見細(xì)菌豐度升高或可引發(fā)腸道菌群的失衡，而研究者在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機體中常常能夠發(fā)現(xiàn)其腸道菌群的失衡表現(xiàn)。利用基因組測序技術(shù)，研究人員非常驚奇的發(fā)現(xiàn)在健康個體中罕見而且水平較低的一些特殊腸道菌群在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中卻非常豐富?；趯π∈蟮难芯浚茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)其中的柯林斯氏菌和小鼠關(guān)節(jié)炎的表型直接相關(guān)，柯林斯氏菌的豐度升高與高水平的α-氨基己二酸和天冬酰胺以及促炎細(xì)胞因子IL-17A的產(chǎn)生相關(guān)?？铝炙故暇軌蚋淖儗嶒炐躁P(guān)節(jié)炎小鼠的腸道通透性和疾病的嚴(yán)重程度。這些研究表明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的腸道菌群失衡是由于某些罕見細(xì)菌的大量富集造成的。了解腸道菌群與代謝特征之間的相關(guān)性或可幫助我們預(yù)測類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的原因和疾病進(jìn)程。
4人體腸道細(xì)菌抑制小鼠的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
同樣是來自梅奧醫(yī)學(xué)中心的另一篇發(fā)表在《Arthritis and Rheumatology》雜志上的研究成果中，研究人員對腸道菌群進(jìn)行了更加深入的研究，他們利用來源于人體的一種腸道細(xì)菌普氏菌屬細(xì)菌Prevotella histicola來處理一組關(guān)節(jié)炎易感的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，利用Prevotella histicola治療的小鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥癥狀明顯減輕了，而且癥狀發(fā)生的頻率和嚴(yán)重性都相應(yīng)降低了，這就表明，這種療法或許可以有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，而且副作用較小，其它傳統(tǒng)的治療方法通?？赡芤痼w重增加和絨毛萎縮，阻止腸道吸收對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。雖然人類試驗還沒有進(jìn)行，但是小鼠的免疫系統(tǒng)和關(guān)節(jié)炎都與人類相似，并顯示出了類似的、積極的影響；同時，由于這種細(xì)菌是健康人腸道的一部分，因此這種治療對人體不太可能產(chǎn)生大的副作用。
5益生菌在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方面的應(yīng)用
既然腸道菌群在類風(fēng)濕發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，那么能否以此為靶點進(jìn)行治療干預(yù)呢？大量的研究表明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的菌群紊亂，并且用益生菌治療同樣能夠緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)，改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病情，經(jīng)濟(jì)且無副作用，還能改善整體微生態(tài)環(huán)境。動物實驗中，用益生菌治療，有的菌株有很好的治療效果，能夠起到抗炎、抗氧化的作用。如給類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型組老鼠分別灌服干酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌，表現(xiàn)出抗炎和抗氧化的作用。益生菌治療在臨床上也起到一定的改善作用，提高了患者的幸福感。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者口服益生菌干酪乳桿菌8周后，疾病評分、促炎因子水平降低，而抑炎因子水平升高。這些研究都表明益生菌在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中起到抗炎抗氧化的作用，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展都有一定的抑制作用。但這些研究的納入對象相對較少，研究期限均相對較短，不能得出確切性的結(jié)論，仍需要大規(guī)模長時期的觀察性研究。
大量的研究已經(jīng)表明人體腸道菌群與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展有很大的關(guān)聯(lián)性，腸道菌群失調(diào)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的一種常見現(xiàn)象，腸道菌群失調(diào)參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。雖然由于個體差異和體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的復(fù)雜性，這種關(guān)聯(lián)性很難完全闡述清晰。以腸-關(guān)節(jié)軸為靶向的治療方案也許是又一新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎輔助性治療方案，但仍需大規(guī)模臨床研究去解決許多未知問題。但隨著技術(shù)及理論體系的發(fā)展，加以綜合考慮宿主基因、免疫反應(yīng)、飲食和環(huán)境的影響，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與菌群的關(guān)系將會得到進(jìn)一步解析，使人們從菌群角度診斷、防治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成為可能。
